El litio y su relación con la acuaporina-2 y el canal de sodio ENaC / Lithium and its relation with the epithelial sodium channel and aquaporin-2

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

For more than 40 years lithium has been used to treat bipolar disorder and recent trials suggest a potential efficacy also in the treatment of the amnestic mild cognitive impairment. Lithium is filtered by the glomerulus and 65% - 75% of the filtered amount is reabsorbed along the proximal tubule and in the thick ascending limb of Henle's loop by the Na+, K+, 2Cl- transporter and via paracellular. A small fraction of lithium is reabsorbed in the collecting duct's principal cells through the epithelial Na channel (ENaC) located on the apical side of the cells. Polyuria, renal tubular acidosis and chronic renal failure are the most frequent adverse effects of lithium after 10-20 years of treatment and these alterations can reach to a vasopressin nonresponding form of diabetes insipidus entity called nephrogenic diabetes insipidus. It is believed that the molecular mechanisms of these renal changes are related to a reduction in the number of aquaporin-2 inserted in the apical membrane of the cells. The causes of this are complex. Lithium is a powerful inhibitor of the enzyme glycogen synthase kinase 3β and this is associated with a lower activity of adenylate cyclase with a reduction in the cAMP levels inside of the cells. The latter may interfere with the synthesis of aquaporin-2 and also with the traffic of these molecules from the subapical site to membrane promoting the impairment of water reabsorption in the distal part of the kidney.

Lithium-induced sinus node dysfunction at therapeutic serum levels.

Lithium-induced cardiotoxicity, though rare at therapeutic levels, has been reported frequently in overdoses. We report a patient who developed sinus bradycardia while being treated with lithium carbonate even though the serum lithium levels were within the therapeutic range. It reversed following withdrawal of lithium and did not reappear with subsequent treatment with valproate.

Encefalopatía inducida por ácido valproico: serie de siete casos / Valproic acid-induced encephalopathy: series of seven cases

Introducción: La encefalopatía inducida por ácido valproico (AV) es una complicación infrecuente caracterizada por disminución del nivel de conciencia, déficits neurológicos focales, enlentecimiento cognitivo, vómitos, somnolencia y letargia, con o sin hiperamonemia. El electroencefalograma (EEG) muestra enlentecimiento difuso. Los hallazgos EEG, las manifestaciones clínicas y la hiperamonemia tienden a normalizarse con la suspensión del AV. Pacientes y Métodos: Se presenta una serie de 7 pacientes que desarrollaron encefalopatía por AV, en el Servicio de Neurología del Hospital del Salvador, entre 2003 y 2010. Se detallan dos casos clínicos ilustrativos. Resultados: La serie está compuesta por 5 mujeres y 2 hombres. Cinco pacientes desarrollaron hiperamonemia (amonemia sobre 50 ug/dl). El promedio de edad fue de 55 años (37 a 82 años). Las dosis de AV fueron de 375 a 2.000 mg (promedio = 903). La latencia entre el inicio o ajuste significativo del AVfue de 3 días hasta 16 años y un mes. Todos los pacientes presentaban daño orgánico cerebral. La politerapia con fenobarbital, fenitoína y carbamazepina fue significativa. El patrón de EEG más frecuente fue el enlentecimiento difuso. Una paciente de 82 años desarrolló actividad pseudoperiódica sugerente de un status epilepticus no convulsivo. En todos los pacientes hubo normalización clínica, de laboratorio y del EEG con la suspensión del AV. Conclusiones: La encefalopatía inducida por ácido valproico es una reacción adversa reversible pero potencialmente fatal que requiere un alto índice de sospecha. El daño orgánico cerebral y la politerapia parecen ser importantes factores de riesgo para su producción.

Introduction: Valproic acid (VA) induced encephalopathy is an unusual complication characterized by decreasing level of consciousness, focal neurological deficits, cognitive slowing, vomiting, drowsiness, and lethargy, with or without hyperammonemia. Electroencephalography (EEG) is characterized by continuous generalized slowing. The EEG findings, as well as clinical manifestations and hyperammonemia, tend to normalize after VA withdrawal. Patients and Methods: We present a series of seven patients who developed VA-induced encephalopathy at the Neurology Department of Hospital Salvador between 2003 and 2010. We report two illustrative cases in extenso. Results: Our series is composed by five women and two men. Five patients developed hyperammonemia (ammonemia above 50 ug/dl). 55years was the average of patients (range: 37 to 82 years). VA dose was between 375 and 2.000 mg (average 903 mg). Latency between start or important change in VA dose was 3 days to 16 years and a month. All patients had brain damage. Polytherapy with phenobarbital, phenytoin and carbamazepine was significant. The most frequent EEG pattern was diffuse slowing. A 82-year-old female developed a seudo-periodic activity suggesting a non-convulsive status epilepticus. The clinical manifestations, EEG findings and laboratory normalized after VA withdrawal. Conclusions: Acid valproic-induced encephalopathy is a reversible but potentially fatal adverse reaction that requires a high index of suspicion. Brain damage and polytherapy seem to be important risk factors.

Acute pancreatitis and diabetic ketoacidosis in non-diabetic person while on treatment with sodium valproate, chlorpromazine and haloperidol.

A nondiabetic young male patient in hypomanic phase of bipolar disorder on maintenance treatment with sodium valproate, developed transient episode of acute pancreatitis and diabetic ketoacidosis after addition of chlorpromazine and halopridol. It subsided completely within six weeks and his blood sugar was normal without any antidiabetic therapy. Simultaneous occurrence of acute pancreatitis and diabetic ketoacidosis is reported as a very rare complication of combination of antipsychotic drugs sodium valproate, chlorpromazine and haloperidol. Blood sugar should be periodically monitored in patients on sodium valproate and antipsychotic medication.